生物通报道：镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）是一类遗传性疾病，由异常的血红蛋白S (HbS)所致的血液病，因红细胞呈镰刀状而得名。最初见于非洲恶性疟疾流行区的黑人中。HbS杂合子对恶性疟疾具有保护性，单核吞噬系统将镰状细胞连同疟原虫一起清除一氧化氮含量，疟疾不治自愈，使HbS杂合子患者得以生存。此病在非洲多见，目前美国也不少。镰状细胞病可分为HbS纯合子的镰状细胞贫血(简称镰贫)，双重杂合子兼有HbS和HbA的镰贫——地中海贫血和镰贫——HbC病，三者都有明显临床症状。另外尚有HbS杂合子的镰状细胞特征，基本无症状。推荐阅读：治疗镰状细胞贫血病在美获进展。

曾有研究发现，一氧化氮（NO）气体能使镰状细胞贫血症患者的血红蛋白恢复至正常形态，进而使其携带更多的氧气，有助于镰状细胞贫血症患者减缓痛苦，提高生活质量。但是，一氧化氮生物利用度（bioavailability）调节镰状细胞病临床表现的分子机制仍不明确。

最近，乔治亚摄政大学乔医学院的分子血液学家Tohru Ikuta博士、麻醉和围手术期医学系前任主席C. Alvin Head博士，以共同通讯作者的身份，在2014年3月20日的国际著名学术期刊《Blood》杂志发表一项研究称，低水平的氧和一氧化氮，似乎对镰状细胞病患者具有一种不幸的协同效应。

在这项研究中，研究人员利用缺乏内皮一氧化氮合成酶（endothelial NO synthase，eNOS）的小鼠模型，调查研究了缺氧和一氧化氮生物利用度对镰状红血细胞（sickle red blood cell，sRBC）粘附力的影响。因为eNOS小鼠的一氧化氮代谢物含量与SCD小鼠相同，但是它们没有低氧血症（hypoxemia，指血液中含氧不足，动脉血氧分压低于同龄人的正常下限乙醇报警器，主要表现为血氧分压与血氧饱和度下降）。

这项研究指出，在镰状细胞疾病中，低水平的氧和一氧化氮这两种情况很常见，大大增加了红细胞对血管内壁的粘附力，可能导致使人衰弱的痛苦危机。但是研究人员表示，有一个好消息是，恢复一氧化氮的正常水平，能大幅降低红细胞的粘附力。

该研究还指向一种潜在的新治疗靶点——自我粘附分子P-选择素（P-selectin）一氧化氮含量，研究人员发现它在增加红血细胞粘附力的过程中，发挥了重要作用。低水平的氧和一氧化氮，都能够增加P-选择素的表达。

在流感、感冒、剧烈运动或暴露于高海拔地区时，缺氧或低氧含量可能会袭击到每个人。此外，镰状细胞病患者可能还具有氧输送的慢性问题。

氧是由血红蛋白携带，血红蛋白穿过血流，到达椭圆形弹性红血细胞内部的靶组织。Ikuta称，在镰状细胞病中，血红蛋白的镰状结构可以阻碍这次“旅程”，通常也引起奇形怪状的脆弱的红血细胞。这些红细胞会将其内容物溢出到血流中乙炔检测仪，在血流中氧气逐渐与一氧化氮相连，患者很快就发现，他们本身的氧气和一氧化氮不足。

为了理解低水平氧和一氧化氮之间的关系，研究人员将镰刀状红血细胞注入不能产生一氧化氮的小鼠体内。细胞立即开始粘附到血管壁上，而正常小鼠则不受影响。当氧的浓度降低或缺氧时，缺乏一氧化氮的小鼠模型中细胞粘附力显著增加。

Ikuta称：“这是一种协同作用。这表明，缺氧和低水平一氧化氮共同协作，使镰状细胞病患者的病情加重。”

他们通过让小鼠吸入短暂的NO气体（在临床试验中患者已经使用），恢复了正常的一氧化氮水平，此后，当氧含量降低时细胞粘附力没有增加。有趣的是，超出正常水平的一氧化氮水平并没有产生额外的好处。相反，恢复正常一氧化氮水平，似乎是降低红细胞粘附力的最有效方法。

用一氧化氮疗法减轻镰状细胞病患者痛苦的临床试验，产生了相互矛盾的结果，一些患者称疼痛增加。Ikuta指出，这些新的研究结果，以及镰状细胞病患者其一氧化氮具有显著可变性这个事实，可能解释其中的原因。

他说，一氧化氮疗法可能只对间歇性或慢性低水平患者有疗效。“答案是，一些患者可能不需要这个。同时，我们的研究结果表明，超过生理水平的一氧化氮水平增加一氧化氮含量，并没有治疗效果。”他指出，我们可以很容易地测量一氧化氮在血液中的浓度，在疼痛危机期间，每个患者血液中的一氧化氮水平更可能下降。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：

Molecular mechanisms underlying synergistic adhesion of sickle red blood cells by hypoxia and low nitric oxide bioavailability

Abstract: The molecular mechanisms by which nitric oxide (NO) bioavailability modulates the clinical expression of sickle cell disease (SCD) remain elusive。 We investigated the effect of hypoxia and NO bioavailability on sickle red blood cell (sRBC) adhesion using ETe deficient for endothelial NO synthase (eNOS) because their NO metabolite levels are similar to those of SCD ETe but without hypoxemia。 Whereas sRBC adhesion to endothelial cells in eNOS-deficient ETe was synergistically upregulated at the onset of hypoxia, leukocyte adhesion was unaffected。

Restoring NO metabolite levels to physiological levels markedly reduced sRBC adhesion to levels seen under normoxia。 These results indicate that sRBC adherence to endothelial cells increases in response to hypoxia prior to leukocyte adherence, and that low NO bioavailability synergistically upregulates sRBC adhesion under hypoxia。 Although multiple adhesion molecules mediate sRBC adhesion, we found a central role for P-selectin in sRBC adhesion。 Hypoxia and low NO bioavailability upregulated P-selectin expression in endothelial cells in an additive manner through p38 kinase pathways。

These results demonstrate novel cellular and signaling mechanisms that regulate sRBC adhesion under hypoxia and low NO bioavailability。 Importantly, these findings point us toward new molecular targets to inhibit cell adhesion in SCD。

腾元达编辑，转载请注明出处