一氧化氮的性质及其生理学作用

田茂友 金作衡

(攀枝花学院医学系，四川攀枝花 617000)

The character and physicological action of nitric oxide

Tian Mao-you Jin Zuo-hen

(Department of medicine，Panzhihua college，Panzhihua，617000，China)

作者简介 ：田茂友，男，土家族，讲师一氧化氮，主要从事生理学教学及有关教学理论和实验研究。

摘 要 目的：一氧化氮是一种环境污染物，主要污染空气一氧化氮，对人类健康的影响越来越受到人们的重视。大气中的NO主要来自雷电自然形成和工业生产、汽车尾气排放。NO也是一种生物活性因子，具有广泛的生理学作用；NO在体内的合成受多种因素影响，生理条件下 NO主要参与机体生理功能的调节和保护机制。笔者对 NO的性质及其生理学作用进行综述，为进一步探讨 NO 生理病理作用机制及临床应用提供帮助。

关键词：一氧化氮；性质；生理学

一氧化氮(nitric oxide NO)是一种气态小分子，有毒。由于空气中含量极低，对人体的直接危害很小。近 2O年来单纯因大气 NO污染而致人体疾病尚未见报到，由实验不慎导致人体 NO急性中毒也仅有 2例[1]。自1987年 Palmer等证实血管内皮细胞释放的“内皮舒张因子”(endothelium--derived relaxing factor，EDRF)本质为 N0 以来，医药卫生领域展开了对N0全面、系统和深入的研究，从体内 N0的产生过程、生理病理作用机制、药物影响以及 N0与临床疾病的发生、发展、诊断和防治等关系，各方面的研究呈现出“齐头并进、百舸争流”的景象。目前低剂量吸人 NO治疗呼吸系统 以及心血管系统等方面疾病的研究 已取得可喜进展。随着医学科学的发展和研究的进一步深入，有关 N0的研究仍将成为医学乃至生物界研究的热点。本文仅对 N0的性质及其生理学作用进行综述。

1 NO的性质

1．1 N0的理化性质

一氧化氮(N0)是由 1个氮(N)原子和 1个氧(0)原子构成的极性分子，既能提供孤对电子，也能接受电子，具有酸碱性。N0常温下呈气态，不稳定 ，有毒性。自然界中 N0主要由氮气(Nz)和氧气(Oh)在放电条件下直接化合生成 ，细菌分解含氮化合物也能产生。目前化工生产过程中和汽车尾气排放的 NOx是大气 NOx污染的主要来源。N0难溶于水，易被空气中的氧气(02)氧化生成 No2，后者溶解 于水生成 HN0。存留于水土中，为植物生长提供营养。无污染的大气中 N0含量极低，城市生活区大气中含量较高，北京市近地面(8m)dx时平均浓度约10ppb[2]。NO作为一种环境毒物，主要污染空气，形成酸雨，破坏臭氧层。N0对人体健康的影响越来越受到人们的关注。

1．2 NO生物活性的发现

1980年，美国科学家 Furchgott[3]等发现乙酰胆碱对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关，乙酰胆碱仅能引起内皮细胞完整的血管扩张，因此推测内皮细胞在乙酰胆碱的作用下产生了一种新的信使分子，通过这种信使分子介导作用使血管平滑肌细胞舒张，从而扩张血管。Furchgott将这种未知的信使分子命名为内皮舒张因子(EDRF)。1987年 Palmer[4] 等通过用 N标记的 L一精氨酸(L—arginie，L—Arg)培养的猪主动脉内皮细胞进行分光光谱测定，证实 EDRF本质就是 N0。进一步研究表明，N0在心血管、免疫和神经系统等多个系统的功能调节中发挥重要作用。Furchgott、Ignarro和 Murad因发现了N0的生理功能而获得 1998年诺贝尔生理学和医学奖。N0是迄今发现的分子最小的生物活性物质之一。

1．3 N0的生物学合成

体内N0可从外界吸人或摄人 NO供体药物如硝酸甘油和硝普钠在体内生成，但生理条件下主要来自体内鸟氨酸(Or- nithine)循环的一氧化氮合 酶(nitric oxide synthase，NOS)支路。鸟氨酸循环(即尿素循环)的主要产物是尿素，肝脏是尿素合成的唯一器官。参与鸟氨酸循环的物质有精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸。L一精氨酸经精氨酸酶作用水解生成尿素和鸟氨酸，但在有 NOS存在下可直接氧化为瓜氨酸并产生 N0，称 N0S支路。N0S是合成 N0的限速酶氨气检测仪，N0的产生及作用取决于N0S的分布与活性。按不 同表达方式，N0S分为原生型 N0S(constitutive NOS，cNOS)、诱生型 NOS(inducible N0S，iN0S) 两类。原生型 cNOS在细胞处于生理状态时表达，且酶活性依赖钙／钙调蛋白；cNOS按组织来源又分为神经元型 NOS(nerv—OUS NOS，nNOS)和内皮型 NOS(endothelial N0S，eNOS)两种。cNOS在钙／钙调蛋 白作 用下，以 NADPH提供 电子，FMN、FAD及BH 传递电子，将底物L-Arg、02催化为中间产物对一羟基一L一精氨酸，最后生成瓜氨酸和 NO；cNOS催化合成的 N0量少，主要发挥生理介导作用。N0脂溶性高，产生后迅速弥散，半衰期仅 2～6秒，不易检测 ，体内浓度一般在 nmol·L ～mol-L 级水平。诱生型 iNOS分布广泛，几乎遍布所有组织。iN0S活性不依赖钙／钙调蛋白，在内毒素或其它细胞因子如 TNF、IFN、IL．1、IL-6等诱导下，由 iN0S催化生成的 N0可达生理浓度的 1∞～1000倍，且持续时间达数天，多引起病理作用和细胞毒作用。

2 NO的主要生理作用及其机制

早在 1879年 willian Murrell就发现硝酸甘油可以治疗心绞痛甲醇报警器，然而直到 1977年 Ferid Murad才证明其作用是由硝酸盐释放的NO引起的。1987年Palmer等证实血管内皮舒张因子(EDRF)本质为 NO，为探索 NO广泛的生理作用开辟了广阔天地。NO可由多种细胞合成和释放，生理条件下主要由血管内皮细胞、神经细胞分泌，发挥功能调节作用和保护机制。血管内皮细胞释放的 NO主要参与血压的即刻调节和局部血流调节 ，血液中的一些活性物质，如乙酰胆碱、缓激肽、组胺、ATP等，也都通过血管的内皮产生 NO介导引起血管舒张。神经细胞分泌 N0发挥递质作用。

2．1 NO在心血管系统中的作用

血管内皮细胞释放 NO主要受血流对血管内皮产生的切应力影响，当血压升高时，血流形成的切应力增大，NO释放增多一氧化氮，反之则释放减少。此外，血管内皮细胞表面的 P物质、低氧、ATP、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、血栓烷 A2、内皮索、血管升压素、缓激肽、组胺、5一羟色胺、花生四烯酸等均可刺激 NO的合成与释放。NO弥散进入细胞与鸟苷酸环化酶(guanylyl cy-clase，ET)中的 Fe 结合并激活此酶，增加细胞内 cGMP含量，cGMP作为第二信使，激活细胞蛋白激酶 PKG，调控离子通道，降低细胞内Ca 浓度，使肌凝蛋白轻链磷酸化，引起血管平滑肌舒张效应。血压升高时血流对血管内皮形成切应力增大，NO释放增加，最终导致血管舒张、血压下降，这种负反馈调节机制具有保护作用。血管内皮切应力与 NO释放呈正相关，在血流恒定情况下减小血管直径 ，因内皮切应力增加而诱导 N0

释放以反馈抑制初始的血管收缩[s]。NO进入血液后被氧自由基、血红蛋白迅速灭活，或被氧化生成 NO2，继而生成 NO3失去活性。最新研究发现 NO还能调节血管内皮细胞的增殖与代谢并参与血管的重塑与调控[6]，在改善微循环、调节器官血流量等方面具有重要意义。

2．2 N0在神经系统中的作用

nNOS在神经系统中广泛分布，通过原位杂交发现nNOSmRNA在小脑中含量最高，其次为嗅球、上下丘、海马及大脑皮质等；周围神经系统中 nN0S大多分布于植物神经丛。NO在神经细胞内合成但并不贮存在突触囊泡内，而是分布于胞浆中，缺乏突触后膜受体。N0主要通过弥散释放并扩散达靶细胞，直接与可溶性的鸟苷酸环化酶(ET)结合并提高其活性，使细胞内 cGMP水平升高而引起生物效应。NO可逆向作用于突触前膜，调节突触前膜递质释放 ，参与长时程增强和长时程抑制等突触传递可塑性的形成机制。NO能与超氧自由基反应产生活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，而产生神经毒作用。尽管 NO在生理条件下 NO在 CNS中是一种新型的神经信使，但在内外性 NO产生或过量释放会直接导致神经毒性[7] 。有认为不能满足经典的神经递质的条件，但就其在神经系统中介导中间神经元之间的联系、作为突触前末端 的逆向信使引起长时程加强 以及调节其它递质释放与神经内分泌功能等方面的作用 ，目前仍倾向认为它是自主神经系统非胆碱能、非肾上腺素能神经的一种新型神经递质。

2．3 N0的其它生理作用

生理条件下，血管内皮细胞持续不断地释放 NO以保持血管恒定的舒张状态并具有抑制白细胞浸润和血小板的凝聚作用[7]，防止血栓形成 ；NO能抑制血管平滑肌增殖，减少胶原纤维和弹力纤维生成，维持血管正常结构和功能；NO是维持冠状血管舒张的重要物质，能预防心肌肥厚和心肌间质纤维化的发生；NO可引起胃肠道平滑肌舒张，调节胃肠运动；巨噬细胞、白细胞释放 NO参与非特异性免疫过程；NO能提高肾小球毛细血管血压，增加肾小球滤过率，通过对抗血管紧张素Ⅱ和交感神经递质去甲肾上腺素的缩血管作用，对肾血管紧张性进行精细调节。随着基础研究的深入和临床应用的推广，NO更多的生理作用将逐渐得到发现和肯定。

参考文献

1 王仁仪，顾华强，宿萍．2例急性一氧化氮(N0)中毒报告[J]．职业卫生与病伤，1996；11(1)：3O一31．

2 刘烽，陈辉．北京市夏季低层大气 NOx、Os垂直分布观测研究i-j]．青岛海洋大学学报，2002；32(2)：179—185．

3 Furchgott RF，Zawadzki JV．The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetyIchoIine[J]．Nature， 1980；288：373—376．

4 Palmre RMF，Ferrige AG，M oncada S．Nitric oxide relrase accounts for the biological activity of endothelium--derived relaxing factor[J]． Nature，1987；327：524— 526．

5 Vallance P，Leone A，Calver A，et a1．Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure[J]．Lancet， 1992；339：572— 575．

6 金红芳，杜军保，唐朝枢．气体信号分子在心血管疾病发病中的意义 [J]．中国医学科学院学报 ，2005；27(4)：518—524．

7 唐省三．一氧化氮的生理和病理作用[J]．四川生理科学杂志 2002； 24(3)：1O8—111．

8 Gustavo R，Stefania M ，Paolo G．Nitrlc oxide and its antithrombotic action in the cardiovascular system i-j]．Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord ，2005；5：65— 74．

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